Uebersetzung aus "The Lancet, Vol. 339, May 9, 1992, Seite 1150.

Kontrollierter Versuch einer Hyposensibilisierung von Kindern mit Nahrungsmittelinduziertem hyperkinetischen Syndrom.

Joseph Egger*, Adelheid Stolla* und Leonard M. McEwen**

* Universitätskinderklinik, Lindwurmstr. 4, 8000 München 2, Deutschland, ** The Allergy Unit, 69 Wimpole Street, London W1M 7DE, UK.

Zusammenfassung

Nahrungsmittel-Unverträglichkeit scheint eine wichtige Ursache des hyperkinetischen Syndroms zu sein. Einschränkende Diäten sind teuer, sozial zermürbend und oft im Nährwert mangelhaft. Durch mit Enzymen potenzierte Desensibilisierung (EPD) können einige dieser Schwierigkeiten überwunden werden. EPD ist während einer doppelblinden, mit Placebo kontrollierten Studie an 40 Kindern getestet worden. Die Kinder litten unter nahrungsmittelinduzierten, hyperkinetischen Verhaltensstörungen. Total 185 Kinder mit nachgewiesenem hyperkinetischem Syndrom haben an der oligoantigenen Diät während 4 Wochen teilgenommen. Von 116 Kindern, deren Verhaltensweise sich besserte, hat man die allergieauslösenden Nahrungsmittel identifiziert, indem man sie schrittweise wieder einführte. Nahrungsmittel, die reproduzierbar Hyperaktivität auslösen, hat man vermieden. 40 Patienten, die dann zusätzlich am Hypodesensibilisierungs- Versuch teilnahmen, sind nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt worden, nämlich in eine Kontroll- und eine Behandlungsgruppe. Die behandelten Patienten bekamen 3 Dosen EPD (beta-Glucuronidase und kleine Mengen von Nahrungsmittel-Antigenen) intrakutan, in zweimonatlichen Abständen. Die Kontrollgruppe erhielt nur Puffer (=Placebo). Anschliessend durften die Patienten ihre bekannten Reiznahrungsmittel essen. Von 20 Patienten, welche die aktive Behandlung erhielten, wurden 16 für die allergieauslösenden Nahrungsmittel tolerant, im Gegensatz zu nur vier von 20, die Placebos erhalten hatten (p < 0.001). Unsere Resultate zeigen, dass EPD Kindern ermöglicht, die an einem Nahrungsmittelinduzierten hyperkinetischen Syndrom leiden, auch Nahrungsmittel wieder zu essen, die vorher Verursacher ihrer Symptome waren. Diese Resultate bestätigen auch die Annahme, dass Nahrungsmittelempfindlichkeiten mögliche Auslöser des hyperkinetischen Syndroms sind.

Lancet 1992, 339, 1150-53

Einleitung

Als mögliche Ursache des hyperkinetischen Syndroms wurde eine Nahrungsmittelunverträglichkeit angenommen. [1-3] Eine Vermeidung der unverträglichen (allergieauslösenden) Nahrungsmittel ist das Mittel der Wahl für die Patienten, die an dieser Störung leiden. Aber einige Patienten reagieren auf Nahrungsmittel, die nicht leicht zu vermeiden sind, wenn die Ernährung noch ausgewogen sein soll. Andere befolgen die nötigen restriktiven Diätvorschriften nicht. Beide Studien, unsere Diätbehandlung [1] und eine Pilotstudie über Enzym-potenzierte Desensibilisierung (EPD) [4] beruhen auf der Allergiehypothese. Wir berichten jetzt über einen doppelblind-placebo-kontrollierten EPD-Versuch bei hyperkinetischen Kindern.    

Patienten und Methoden

Probanden

Die Patienten wurden in einer speziellen Klinik betreut, die geeignet ist, überaktive Kinder abzuklären und mit einer Diät zu behandeln. Die Klinik war mit einem Paediatrie-Neurologen (J.E.) und einer Diätspezialistin (A.S.) besetzt. Die überwiesenen Kinder waren nach den dignostischen Kriterien des DSM-III-R [5] und ICD-9 [6] als hyperaktiv diagnostiziert. Die Kinder litten seit mehr als einem Jahr an verkürzter Aufmerksamkeitsdauer, Zerstreutheit, Impulsivität und chaotischer Hyperaktivität. Zusätzlich mussten die Kinder nach der verkürzten Conners Skala [7] eine Punktzahl von mehr als 15 erreichen. Diese Skala wurde ausgearbeitet, um das Verhalten zu Hause einstufen zu können. Es beurteilt zehn Verhaltensweisen: unruhig oder hyperaktiv, erregbar, impulsiv, stört andere Kinder, vollendet keine Aufgaben, kurze Aufmerksamkeitsdauer, dauerndes Umherzappeln, unaufmerksam, leicht ablenkbar, Wünsche müssen sofort erfüllt werden, leichte Frustrierbarkeit, häufiges und fast grundloses Weinen, schlagartig und schnell wechselnde Laune, heftige Gemütsausbrüche und explosives, unvoraussehbares Verhalten. Jede dieser Verhaltensweisen wird nach einer Vier-Punkte-Skala beurteilt: 0: nicht vorhanden, 1: leicht, 2: mässig und 3: schwer. Ein Ergebnis von 14 oder mehr Punkten weist auf ein abnormes hyperkinetisches Verhalten hin. Der Schweregrad der Hyperaktivität wurde nach dem Betreuungsaufwand gewertet: schwer (zu Hause oder in der Schule unlenkbar), mässig (schwer lenkbar, so dass spezielle Hilfe seines Verhaltens wegen nötig ist) und leicht (lenkbare Hyperaktivität). Eine Verbesserung wurde als Reduktion des Schweregrades definiert. Während des Versuches erhielten die Kinder keine psychotropen Medikamente. Andere Medikamente (z.B. Antibiotika) wurden als farblose Präparate abgegeben. Die Studie wurde in vier Phasen durchgeführt.


Phase I (oligoantigene Diät)

185 Patienten mit dem hyperkinetischen Syndrom erhielten eine oligonantigene Diät während vier Wochen [1]. Die Diät bestand aus zwei Fleischsorten (z.B. Schaf und Huhn), zwei Kohlehydratträgern (z.B. Kartoffeln und Reis), zwei Fruchtsorten (z.B. Banane und Birne), Gemüse (Kohl, Rosenkohl, Blumenkohl, Broccoli, Gurken, Sellerie, Möhren (die beiden letzteren nach unseren Erfahrungen aber manchmal Lebesmittelallergie auslösend, Anmerkung der Uebersetzer) und Wasser. Wegen des unzulänglichen Nährwertes der Diät wurde sie noch mit Kalzium, Magnesium, Zink und Vitaminen ergänzt. Patienten, die sich nicht verbesserten, wurde eine andere oligonantigene Diät angeboten, welche Nahrungsmittel enthielt, die in der ersten Diät nicht enthalten waren. 116 Patienten, deren Verbesserung für ihre Eltern und Lehrer überzeugend genug war, dass es sich lohnte, die Diätschwierigkeiten auf sich zu nehmen, und deren Conners Punktzahl unter 15 fiel, traten in die Wiedereinführungsphase ein. Denjenigen, die nicht reagierten, wurden Behandlungen mit Psychostimulantien oder Verhaltenstherapien angeboten.


Phase II (Wiedereinführung von Nahrungsmitteln)

116 mit Diäterfolg (Conners Zahl weniger als 15) kamen in die Wiedereinführungsphase, während derer die allergieauslösenden Nahrungsmittel durch allmähliche fortlaufende Wiedereinführung identifiziert wurden. Alle fünf Tage wurde eine normale Tagesportion eines Nahrungsmittels, das nicht zur oligoantigenen Diät gehört, eingenommen. Wenn hyperkinetisches Verhalten oder andere Symptome, die mit der oligoantigenen Diät verschwunden waren, während wenigstens drei Versuchen auftraten, wurde das Nahrungsmittel später weggelassen. Wenn nicht, wurde es in die Diät wieder aufgenommen. Waren es wesentliche Nahrungsmittel, die Symptome auslösten, wurden sie durch andere ersetzt (z.B. Soja-, Ziegen- oder Schafmilch anstelle von Kuhmilch).


Phase III (doppelblind, placebokontrollierter Versuch mit EPD)

Von den Patienten, die an einem nahrungsmittelbedingten hyperkinetischen Syndrom litten, wurden die 54, die dank der Diät die eindruckvollste Veränderung erlebt hatten, eingeladen, an einem Versuch teilzunehmen, der nach dem Zufallsprinzip doppelblind placebokontrolliert durchgeführt wurde; 40 akzeptierten. Sie wurden zufällig eingeteilt, entweder Placebos oder aktives Material zu bekommen. Dreimal in zweimonatlichen Abständen wurde dieses unter die Haut eingespritzt. Während dieses Zeitabschnittes wurde auf alle allergieauslösenden Nahrungsmittel verzichtet. Jede aktive intrakutane Injektion enthielt beta-Glucuronidase, gemischte Antigene und Nahrungszusätze in einem totalen Volumen von 0.2 ml Pufferflüssigkeit. Diese enthielt: MgSO4 0.06 g/dl; Natriumazetat 0.4 g/l, NaCl 2.0 g/l, KCl 4.0 g/l, 1 mol/l Lösung CaCl2 0.82 ml/l; der pH-Wert wurde mit HCl auf 5.9 eingestellt.

Die Mollusken-beta-Glucuronidase (Haliotis midae Eingeweide Höcker; Seravac Ltd, Johannesburg) wurde mit 1,3-Cyclohexadeniol und Protamin wie vorhergehend beschrieben [8] hergestellt. Jede aktive Injektion enthielt 200 Fishman Einheiten beta-Glucuronidase, 50 pg 1,3-Cyclohexadeniol und 50 ng Protaminsulfat. Nahrungsantigene wurden mit Cocas Lösung [9] ausgezogen. Proben von Nüssen, Käse, Fleisch und Fisch wurden zerkleinert, wenn nötig mit Aceton entfettet und 10 % des Trockengewichtes des Wochenbedarfes bei 4 Grad C unter häufigem Mischen ausgezogen. Das Material für den Auszug war nicht getrocknet. Das Trockengewicht wurde durch das Trocknen einer Probe und durch Umrechnen auf das entsprechende Gewicht des feuchten Auszugsmaterials bestimmt. Nach dem Auszug folgten dem Buchner Filtern die Filterstufen durch Membranen. Die Endsterilisation wurde mit einem Membranfilter mit einem 0.22 Mikrometer Porendurchmesser (Schüller & Schleicher, Dassel, Deutschland) durchgeführt. Getreidemehl und Hefeproben wurden mit dem gleichen Auszugsverfahren behandelt. Ganze ungekochte Eier wurden zu 10 % in Cocas Lösung aufgelöst und unmittelbar darauf filtriert. Entrahmte Kuhmilch und frisch gepresste Fruchtsäfte wurden direkt filtriert und mit 0.5 % Phenol stabilisiert. (Für die nachfolgende Standartisierung wurde die Milch zu 100 % und Fruchtauszüge zu 10 % genommen). Alle Auszüge wurden bis zum Gebrauch bei 4 Grac C aufbewahrt.

Die Nahrungsmittelauszüge wurden gemischt, durch eine BioGel P6 Säule gelassen, um Konservierungsmittel und Substanzen mit niedrigem molekularen Gewicht zu entfernen und in die Pufferlösung eingeführt, die für die Behandlung benutzt wurde. Die Antigene wurden während der folgenden Auflösung und Aufbewahrung durch 0.2 mg/ml starke Chondroitin-6-Sulfat Lösung vor Adsorbtion geschützt. Die aktiven Injektionen enthielten 30 Mikrogramm Chondroitin-6-Sulfat plus der Auszug aus zwei fg Trockengewicht von jedem Nahrungsmittel (oder entsprechend wie oben erwähnt) ausser den Nahrungsmitteln mit bekannten Kreuzreaktionen, [10-11] welche weggelassen oder in reduzierter Menge beigefügt wurden. Gemischte Antigene enthielten Nahrungsmittelauszüge und Zusätze. Nahrungsmittelfarbstoffe, die repräsentative Chemikalien enthielten, wurden ausgewählt, um der Antigenmischung zugefügt zu werden. Die in der Behandlung vorkommenden Nahrungsmittelzusätze enthielten je eine Dosis von 15000 Molkülen, die nach ihrem Molekulargewicht berechnet wurden. Die Nahrungsmittel-Antigene waren: Kuhmilch, Cheddarkäse, Briekäse, Stiltonkäse, Ziegenmilch, Ziegenkäse, Eier, Kabeljau, Scholle, Hering, Lachs, Makrele, Tintenfisch, Krebse, Muscheln, Rind- und Schweinefleisch, Speck, Schaf- und Hühnerfleisch, Weissmehl, Ruchmehl, Vollweizen, Hafer, Reis, Mais, Hefe, Knoblauch, Zwiebel, Kartoffeln, Möhren, Pilze, Spinat, Bananen, Apfelkerne, Pampelmusen, Haselnüsse, Paranüsse, Mandeln, Erdnüsse, Kokosnüsse, Walnüsse, Schokolade, grüner Kaffee. Die beigefügten Farbstoffe waren Tartrazin, Schokoladebraun, Ponceau 3R, Erythrosin, grün S, Annatto (Bixin). Die Nahrungsmittelzusätze waren: butylisiertes Hydroxytoluen (BHT), Methyl Parahydroxybenzoat, Benzoesäure, Phenol. Für die Placebos wurde nur die Pufferlösung allein injiziert. Die Patienten wurden zufällig nach einer Zufallszahlentabelle ausgewählt. Der einzige Schlüssel wurde von L. McE. aufbewahrt, der die ensprechenden individuellen Dosen in aufeinanderfolgend nummerierte Reagrenzgäser einfüllte, die durch einen Boten zu den Patienten gebracht wurden. L. McE. war nicht bei ihrer Behandlung und Beurteilung beteiligt.

Placebo und aktive Substanz waren beides farblose Lösungen. Die intrakutane Injektion der aktiven Lösung und des Placebos verursachten kleinfächige vorübergehende Erythema, die nicht unterscheidbar waren. Die Injektionsstellen wurden sofort mit Heftpflaster abgedeckt.


Phase IV (Wiedereinführung der allergieauslösenden Nahrungsmittel)

Drei Wochen nach der dritten Injektion wurden die Nahrungsmittel, die in Phase II Symptome hervorgerufen hatten, eines nach dem andern wieder eingeführt. Die Eltern führten ein Tagebuch über Hyperaktivität oder andere Symptome. Sie wurden angewiesen, wenn nahrungsmittelbezogene Symptome auftraten und über 24 Stunden andauerten, das Nahrungsmittel abzusetzten. In der aktiven und der Placebogruppe wurde das Absetzen des ersten Nahrungsmittels als Resultat analysiert. Als alle Nahrungsmittel wieder eingeführt waren, wurden die Eltern weiter gefragt, ob die Behandlung wirksam gewesen sei, um die Symptome, die beim Essen von einem oder mehreren der allergieauslösenden Nahrungsmittel auftraten, zu vermeiden oder zu reduzieren; auch diese Resultate wurden analysiert. Im allgemeinen wurden die Nahrungsmittel nach dem Rang ihrer Wichtigkeit für die Ernährung wieder eingeführt.

Die Haut-Pricktests auf fünf verschiedene Antigene wurden durchgeführt, um atopische Kinder zu identifizieren (Dermatophagoiden, Gräserpollen, Katzenhaare, Milch und Eier). Das Serum-IgE wurde ebenfalls gemessen. Die Versuchsanordnung wurde vom ethischen Kommitee der Universität München gutgeheissen und die Einwilligung der Eltern erhalten, nachdem sie über die Studie unterrichtet worden waren. Die statistischen Analysen wurden nach dem Fischer-Test durchgeführt.

Resultate

Der klinische Zustand der beiden Zufallsgruppen wich nicht signifikant voneinander ab, ausser, dass spezifische Entwicklungsverlangsamungen und soziale Isolation in der behandelten Gruppe häufiger waren (Tabelle I).

TABELLE I - EIGENSCHAFTEN DER PROBANDEN MIT HYPERKINETISCHEM SYNDROM (HS)


________________________________________________________________________


 | Total | Behandelt | Placebo |


______________________________|_____________|_____________|____________|


 | | | |


Geschlecht (M/W) | 36/4 | 18/2 | 18/2 |


Alter (Jr) (Mittelw./Bereich) | 9.3(3-15) | 9.2(3-15) | 9.3(4-13) |


Dauer des HS (Mitt.w./Bereich)| 6.8(2-13) | 6.5(2-11) | 7.1(2-13) |


HS Typ | | | |


Nur Hyperaktivität | 2 | 2 | |


+ unruhiges Verhalten  | 12 | 6 | 6 |


+ emotionale Probleme | 8 | 3 | 5 |


+ unruhiges Verhalten | | | |


+ Emotionen | 18 | 9 |  9 |


Schwere des HS | | | |


Schwer | 17 | 9 | 8 |


Mässig | 23 | 11 | 12 |


Mitt. Conners* Zahl vor Diät | 23 | 23 | 23 |


Mitt. Conners Zahl währ. Diät | 7.5 | 7.5 | 7.6 |


Entwicklungsverzögerung | 10 | 8 | 2 |


Unbeholfenheit | 13 | 7  | 6 |


Gesellschaftliche Isolation | 24 | 15 | 9 |


Schwierigkeiten in der Schule | 14 | 8 | 6 |


Schlafstörungen | 25 | 13 | 12 |


Uebermässige Müdigkeit | 8 | 5 | 3 |


Vorhergehende Therapien | | | |


Diät | 18 | 9 | 9 |


Psychotherapie | 12 |  7 | 5 |


Methylphenidat | 6 | 5 | 1 |


Ungünstige Psych.soz. Fakt.+ | | | |


1 | 17 | 10 | 7 |


2  | 4 | 3 | 1 |


3 | 2 | 1 | 1 |


Wiederkehrende Kopfschmerzen | 18* | 10* | 8 |


Wiederkehrende Bauchschmerzen | 30  | 16 | 14 |


Bettnässen | 10 | 6 | 4 |


Gelenkschmerzen | 13 | 7 | 6 |


Chronischer Schnupfen | 15 | 8 | 7 |


Asthma | 4 | 3 | 1 |


Hautbeschwerden | 15 | | |


Jucken | 6 | 5 | 1 |


Ausschläge | 6 | 2 | 4 |


Ekzeme | 3 | 2 | 1 |


Heuschnupfen | 3 | 1 | 2 |


Fieber ohne Infektion | 4 | 2 | 2 |


Keine zugeordnete Symptome | 4 | 2 | 2 |


Allergiebereitschaft | 17 | 7 | 10 |


______________________________|_____________|_____________|____________|
*Bei 5 Kindern (jeweils 2 und 3) wurden während der Wiedereinführungs- 
periode wiederkehrende Kopfschmerzen zum ersten Mal gemeldet, als die 
allergieauslösenden Nahrungsmittel nach fünf Tagen täglich eingenommen
wurden. 
+Seelische Störungen anderer Familienmitglieder (7), gestörte 
zwischenfamiliäre Beziehungen (5), familiäre Verstrickungen (12), 
ungenügende elterliche Betreuung (1), anormale Familienkonstellation 
(3), Schulstress oder -Störungen.  

Alle ausser Vieren hatten zusätzliche (Körper-) Symptome (z.B wiederkehrende Kopfschmerzen, wiederkehrende Bauchschmerzen) zur Hyperaktivität.

TABELLE II - AUSWIRKUNG DER DIAET


_______________________________________________________________________

 | Vor der Diät | Während der Diät* |


_____________________________|____________________|___________________|


 |  | |


Hyperkinetisch | 40 | 0 |


Mittlere Conners Zahl | 23 | 7.5 |


Kopfschmerzen | 18 | 0 |


Bauchschmerzen | 30 | 0 |


_____________________________|____________________|___________________|
*Erholung während der Diät war eine Voraussetzung für die Zulassung zum
Versuch.  

Voraussetzung für eine Versuchsteilnahme war die Erholung vom hyperkinetischen Syndrom und von anderen nahrungsmittelbedingten Symptomen unter Diät (Tabelle II) und reproduzierbare Rückfälle, wenn gewisse Nahrungsmittel gegessen wurden. Die Nahrungsmittel, die eine Reaktion verursachten, sind in Tabelle III aufgeführt.

TABELLE III - ALLERGIEAUSLÖSENDE NAHRUNGSMITTEL VORHER UND NACHHER


____________________________________________________________


 | Aktive Behandlung| Placebo |


Nahrungsmittel |__________________|__________________|


 | Vorher | Nachher | Vorher | Nachher |


_____________________|________|_________|________|_________|


 | |  | | |


Schokolade | 11 | 3+ | 17 | 15 |


Farbstoffe | 12 | 3* | 12 | 10 |


Kuhmilch | 12 | 2+ | 9 | 7 |


Eier | 8 | 1 |  7 | 6 |


Zitrusfrüchte | 7 | 2+ | 8 | 6* |


Weizen | 8 | 0 | 6 | 5* |


Rübenzucker | 8 | 2* | 6 | 5 |


Nüsse | 7 | 1* | 6 |  4 |


Käse | 5 | 1* | 6 | 4 |


Schweinefleisch | 3 | 1 | 3 | 2 |


Hafer | 3 | 0 | 3 | 2 |


Bananen | 4 | 2* | 2 | 2 |


Tomaten | 2 | 1 | 3 | 1 |


Aepfel | 2 | 0 | 2 | 2* |


Birnen | 2 | 0 | 2 | 2* |


Mais | 2 | 1 | 2 | 2 |


Rindfleisch | - | - | 2 | 2 |


Fisch | 1 | 1* | 1 | 1 |


Aprikosen | - | - | 2 | 2* |


Bohnen | 2 | 0 | - | - |


_____________________|________|_________|________|_________|
* 1 Patient hatte schwächere Symptome als bei der vorange- henden Allergieauslösung. 


+ 2 Patienten hatten schwächere Symptome als bei der voran- 
gehenden Allergieauslösung. 

Das erste Nahrungsmittel, das jedem Kind nach der dritten Injektion mit dem kodierten Material zu essen gegeben wurde, wurde in der Placebo-Gruppe signifikant häufiger gestoppt als in der behandelten Gruppe. Von 40 Patienten war einer unentschieden und drei hatten die Studie abgebrochen. 14 hatten einen Rückfall und das allergieauslösende Nahrungsmittel wurde nicht mehr gegeben, aber 22 konnten die vorher als allergieauslösend identifizierten Nahrungsmittel ohne wesentliche Schwierigkeiten weiteressen. Von diesen bekamen 15 EPD, aber nur sieben Placebos (Tabelle IV).

TABELLE IV - RESULTATE DES DOPPELBLIND, PLACEBOKONTROLLIERTEN EPDVERSUCHES


______________________________________________________________


  | Analyse nach | Analyse am Ende des |


 | Wiedereinführung | Versuches |


 | des ersten | (durch die Eltern |


 | Nahrungsmittels* | beurteilt)+ |


  |_____________________|_____________________|


 |Aktive | | |Aktive | | |


 |Behand-|Placebo|Total|Behand-|Placebo|Total|


 | lung | | | lung | | |


_________________|_______|_______|_____|_______|_______|_____|


 | | | | | | |


Unentschlossen | 1 | 0 | 1 | 2 | 1 | 3 |


Verliessen die | | | | | | |


Studie | 2 | 1 | 3 | 2 | 1 | 3 |


Erfolglos | 2 | 12 | 14 | 0 | 14 | 14 |


Erfolgreich | 15 | 7 | 22 | 16 | 4 | 20 |


_________________|_______|_______|_____|_______|_______|_____|


 | | | | | | |


Total | 20 | 20 | 40 | 20 | 20 | 40 |


_________________|_______|_______|_____|_______|_______|_____|
* p < 0.01 Fishertest; SE[diff]=0.11355; 95% CI 0.2480-0.7794


+ p < 0.001 Fishertest; SE[diff]=0.09799; 95% CI 0.5857-0.9699

Am Ende der Studie äusserten signifikant mehr Eltern der aktiv behandelten Kinder, dass die Behandlung erfolgreich gewesen sei. Diese Resultate hingen vom Wiederauftreten jeglicher Symptome ab, die auf die Diät angesprochen hatten (Bauchschmerzen, Blähungen oder Durchfall erschienen gewöhnlich zuerst). Wir beobachteten keine Nebeneffekte der Behandlung, ausser die Unannehmlichkeiten der intrakutanen Injektion.

Nach dem Versuch fuhren die Patienten, die auf die aktive Behandlung positiv reagiert hatten, fort, Nahrungsmittel, die jetzt keine Symptome mehr verursachten, zu essen, bis bei allen ausser dreien die Symptome nach einigen Monaten wiederkehrten. Bei 13 Patienten mit Rückfällen nach zwei bis sechs Monaten wurde während erneuter Diät eine Einzeldosis EPD verabreicht, was ihre Symptome zu erleichtern schien, was aber nicht durch eine Placebokontrolle direkt untersucht wurde. Während den folgenden zwei bis vier Jahren schienen sich die Intervalle zwischen solchen Rückfällen zu verlängern, obschon sie sich nach Virusinfektionen jeweils verkürzten. Am Ende des Versuchs wurde auch der Placebogruppe die aktive Behandlung angeboten; nach der dritten Injektion von EPD reagierten 15 der 16, die das Angebot angenommen hatten, erfolgreich bei der Einführung der früher allergieauslösenden Nahrungsmittel.

Der Anteil der Kinder (42.5 %), mit einem positiven Haut-Prick-Test auf eines oder mehrere der fünf Antigene, die benützt werden zur Identifikation atopischer Kinder (Dermatophagoiden, Gräserpollen, Katzenhaare, Milch und Eier), war ähnlich dem der Gesamtbevölkerung. Von den 16 Kindern, die eine aktive Behandlung erhielten und positiv darauf reagierten, waren sieben atopisch. Der Gesamt-IgE-Anteil war bei 19 Patienten erhöht; acht davon erhielten eine aktive Behandlung, 11 Placebo. Die Eltern dieser acht bewerteten die Behandlung als erfolgreich.

Diskussion

Die Rolle der Nahrungsmittel-Intoleranz beim hyperkinetischen Syndrom ist mit mehreren Versuchen nachgewiesen worden. [1-3]

Verschiedenen Mechanismen wurden als mögliche Auslöser für solche Reaktionen auf Nahrungsmittel vermutet. [12-13] Der Entwurf der Diätbehandlung sowie die Reaktionsmuster lassen vermuten, dass ein Allergiemechanismus daran beteiligt ist [1]. Wegen der Schwierigkeiten einer kontinuierlichen diätischen Behandlung ist die Möglichkeit einer Vorbeugung der unliebsamen Reaktion auf allergieauslösende Nahrungsmittel attraktiv und bei allergischen Symptomen theoretisch möglich, nicht aber bei anderen Formen von Nahrungsmittelintoleranz.

Eine Hyposensibilisierung für Atmungsallergien wurde durch viele Versuche nachgewiesen, [14-16] obschon der Mechanismus unbekannt ist. Die Risiken einer Hyposensibilisierung mit hohen Antigendosen haben zur Entwicklung von verketteten Präparaten, die eine niedrigere Dosierung erfordern, geführt, eine davon ist EPD [17]. Die Anwendung solcher Techniken auf Nahrungsmittel-Allergien ist nur beschränkt möglich, aber unsere Beobachtung eines offensichtlichen Vorteils für nahrungsmittel-induzierte Hyperaktivität liess uns diesen Versuch entwerfen. Unsere Resultate liefern einen beweisstarken Vorteil und zeigen, dass die EPD eine wirksame Methode ist, Kindern mit nahrungsmittel-induziertem hyperkinetischem Syndrom Nahrungsmittel wieder zu erlauben, die vorher erwiesenermassen für ihre Symptome verantwortlich waren.

Es ist keine epidemologische Studie gemacht worden, um den Prozentsatz der hyperkinetischen Kinder nachzuweisen, die auf Nahrungsmittel reagieren. EPD ist nur für diese Patienten anwendbar, deren Hyperaktivität auf diätische Behandlung reagiert. Es ist deshalb wichtig, dass Kindern nur dann EPD gegeben werden sollte, wenn eine Nahrungsmittel-Intoleranz mit bewährten Methoden festgestellt ist. Zudem sollte die Desensibilisierung für Patienten mit schweren Symptomen vorbehalten werden, bei denen gezeigt werden kann, dass sie auf mehrere oder wichtige Nahrungsmittel reagieren.

In unserer Studie hat EPD keine schwerwiegende Nebenwirkungen gezeigt. Während jeder Behandlung wurden allergieauslösende Nahrungsmittel vermieden und die Einhaltung der Regeln wurde strikte überwacht. Die Notwendigkeit, die Diät während des EPD zu verschärfen, wurde in Pilotstudien vorgeschlagen, weil einige Stunden nach der Injektion das Auftreten von Urticaria (Nesselsucht) und anderer Symptome an Patienten beobachtet worden war, die sich während der Behandlung nicht an die Diät gehalten hatten. Die Dosierung der Antigene, die mit EPD verabreicht wurden, sind im Bereich einer niedrigen Toleranzschwelle [18] und beta- Glucuronidase scheint diesen Effekt zu verstärken. Die Verdauung von normalen Mengen von Nahrungsmitteln hat zur Folge, dass wesentliche Mengen von unverdauten Nahrungsmittelproteinen adsorbiert werden [19], so dass die Einnahme von störenden Nahrungsmitteln während der Injektionszeit sich mit der entsprechenden Dosierung mischen und stören kann.

Der Mechanismus, durch welchen die EPD eine Toleranz bei allergieauslösenden Nahrungsmitteln erzeugt, ist nicht geklärt, aber, weil die gleiche Methode mit einzuatmenden Antigenen bei der Behandlung von Heuschnupfen wirksam ist [20], scheint ebenso eine immunologische Reaktion möglicherweise beteiligt. Nichtdestotrotz, anders als bei konventionellen Desensibilisierungs-Injektionen, die blockierende Antikörper- Titer hervorheben [15,21], rufen EPD zusammen mit zu inhalierenden Allergenen keine blockierenden Antikörper bei erfolgreich behandelten Heuschnupfen-Patienten hervor (Dr. M.S. Starr, private Mitteilung). Ferner wird eine durch Antigene hervorgerufene Leucozyten-Migrationshemmung [22] durch eine erfolgreiche EPD-Desensibilation umgekehrt (Dr J. Brostoff. private Mitteilung), was eine Reduktion der zellulären Reaktion auf das Antigen andeutet als einer Art der Immunisation entgegengesetzt.

Eine Sensibilisierung auf neue Nahrungsmittel kann bei mit Diät behandelten hyperkinetischen Kindern vorkommen, entweder während einer viralen Infektion oder als das Resultat eines im Uebermass eingenommenen, früher "sicheren" Nahrungsmittels. Es ist möglich, eine solche neue Sensibilisierung zu verhüten, indem man alle bekannten allergieauslösenden Nahrungsmittel in die Antigenmixtur des zu injizierenden Materials einschliesst. So haben wir vorzugsweise die gleiche umfassende antigene Lösung gebraucht für alle Kinder in der aktiv behandelten Gruppe, obschon die allergieauslösenden Nahrungsmittel in der Phase II unseres Versuches identifiziert wurden und eine Hyposensibilisierung auch nur mit diesen Nahrungsmitteln möglich gewesen wäre. Die Wahl der Nahrungsmittel-Antigene, der Antigenmixturen sowie die Extraktionsmethode stimmten mit den Protokollen überein, die vom Wright Fleming Institut (London) 1908-79 festgesetzt worden waren. Einige Nahrungsmittel, die in der Antigenmixtur vorhanden sind, haben gemeinsame Antigene [10,11]. Diese wurden mit einer reduzierten Dosierung verwendet. Andere wurden aus den gleichen Gründen weggelassen. Frühere Arbeiten weisen darauf hin, dass EPD bei Tieren (Starr und Mitarbeiter, private Mitteilung) und bei Menschen antigenspezifisch ist. Im Gegensatz dazu haben in diesem Versuch Kinder, die vorher auf Zucker reagierten (nicht in der Antigenmixtur enthalten) nach einer aktiven Behandlung damit aufgehört. Diese Beobachtung war nicht signifikant und mag eine nicht spezifische Wirkung gehabt haben. Einige Bestandteile der Antigenmischung mögen nicht gebraucht worden sein, um eine Hyposensibilisierung zu erreichen (z.B. verschiedene Käsesorten).

Restriktive Diäten sind sozial zerrüttend, teuer, und wegen der Ernährungsunausgewogenheit mögen sie gefährlich sein, wenn sie nicht richtig überwacht werden. Die EPD bietet die Möglichkeit an, alle diese Schwierigkeiten zu vermeiden.


Dieses Projekt wurde teilweise durch das Bundesministerium für Gesundheit, Forschungsvorhaben 428-7620-090 unterstützt. Deutsche Uebersetzung durch Monica Hartmann, Sonja Hutter, Erich , Susanna Stoll und Eveline Breidenstein.

Literatur

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Von einem der Autoren (J. Egger) wurde die ursprüngliche Studie Das hyperkinetische Syndrom.
Zusammenfassung über das hyperkinetische Syndrom und seine Behandlungsmöglichkeiten verfasst

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31. März 2001